【工业4.0案例分析之六九】江苏康缘中药生产智能工厂试点示范

江苏康缘药业股份有限公司的“数字化提取精制工厂”是2015年工信部首批46个智能制造的示范项目之一。该工厂耗资近5亿元，建筑面积4.7万平方米，从2012年10月开工至2014年12月份竣工，历时两年多时间，设计产能15000吨/年药材，精制纯化量3000吨/年浸膏，中间体原料药产量500吨/年。该工厂于 2015年3月投入使用，7月被评为工信部“智能制造试点示范”项目，实现了中药的标准化与智能化制造，有力确保药品质量稳定均一、安全有效。

现代中药数字化提取精制车间，主要是为康缘公司重点产品热毒宁注射液、银杏二萜内酯葡胺注射液、活血通络胶囊等9个创新中药品种生产中间体及原料药，依据这9个重点品种的工艺流程，各品种独立进行生产线设计与布局，中药的生产包括提取、精制和制剂工序，这个车间主要进行中药的提取和精制，重点是中间体、原料的生产。

康缘药业此次入选的智能提取工厂是国内正式投产的首家具有自主知识产权的中药数字化智能化提取精制工厂，由安徽省医药设计院负责进行设计，技术合作单位为浙江大学。公司与浙江大学全方位合作，建成数字化工厂系统模型和企业核心数据库，搭建了与生产过程控制、生产管理系统互通集成的实时通信与数据平台，实现了生产设备运行状态的实时监控、故障报警和诊断分析，实现了生产系统全过程智能化、数字化跟踪追溯，以满足中药智能化生产的产业需求。

江苏康缘药业股份有限公司是康缘集团旗下的大型中药企业，其研发理念主要是以中医药理论为指导，围绕中医优势领域，其中主要在妇科疾病、骨伤科疾病、自身免疫性疾病、老年疾病、心脑血管疾病、病毒性感染疾病这6个领域做创新型中药。该公司主要产品是以这6个方向为主要切入点，核心是要做中药的现代化、国际化。

康缘药业建立了行业领先的、可从事新药研发全过程的研发机构，具有中药制药过程新技术国家重点实验室，以及现代中药创新集群与数字制药技术平台等。目前公司获批的新药有46个，在研的新药有50个。

康缘药业主要的生产基地是在连云港开发区，2002年上市的时候建立的。这个生产园区占地126亩，面积70000平米，内设8个剂型13条生产线，其中年处理1万吨提取车间在建成时是国内最大的规模。第二个产业基地是连云港开发区江宁工业园，正在建设集生产、研发、管理、物流、信息为一体的千亩医药健康产业园，这也是作为一个工业旅游的项目，已通过江苏省的工业旅游示范点。第三个生产基地是位于连云港东海县李埝乡李埝林场的GAP种植基地，是主要生产原料金银花、青蒿的规范化种植基地。

母公司介绍
       江苏康缘药业股份有限公司隶属于康缘集团。康缘集团是一个集药材种植、现代中药研发、制造、销售的多元化企业。下面有三个板块：
1、生态农业版块：拥有江苏康缘生态农业发展有限公司、江苏花果山食品有限责任公司、江苏省好莱斯肥业有限公司、连云港康宝鹿业有限公司。
2、药物研发与制造版块：包括江苏康缘药业股份有限公司、江苏康缘阳光药业有限公司、康缘中新药业有限公司、江苏三和兴中药研究有限公司、康缘美国创新药物研发公司；在江西南丰也成立了康缘桔都药业。
3、医药贸易版块：包括连云港康缘医药商业有限公司、连云港康嘉国际贸易有限公司。
       康缘集团的主要业务特色是做创新型中药，同时也是国家创新型试点企业、国家技术创新示范企业，是全国制药工业百强企业、全国中药工业企业十强、中国医药企业创新力二十强。康缘的前身是成立于1975年的连云港中药厂，经过几次改制，于2002年在上交所上市。康缘集团的年营业总收入超过70亿元，其中医药工业是40多亿。

中药智能制造的的出发点
        医药工业作为重要民生领域，工业化和信息化融合水平相对较高，但仍然存在大而不强的问题。主要体现在自主创新能力不足，新药研发水平较低，高端医疗设备依赖进口，缺乏在国际上有影响力的大型跨国公司和品牌企业。中药是一个复杂的体系，在这个复杂体系里面，有很多质量是不可控的。中药企业做智能制造的出发点，就是要解决中药质量的均一、可控性问题。主要有效解决中药质量均一、可控问题的实用解决方案就是：要明确药效物质基础、建立过程质量控制策略、采用数字化控制技术，最终实现中药智造。中药智能制造的价值体现为：
1、中药智造的产品质量均一稳定
        中药智能制造最终要实现产品质量均一稳定即解决中药生产过程多成分、多参数、复杂体系控制技术的难题，实现中药的标准化精准生产，进一步提升产品质量均一、稳定性。
2、中药智造构建更高效合理的质量标准体系
        通过智能制造，构建符合药物基本属性的现代中药质量标准体系，保障中药产品质量及其安全有效性，为中药产业整体质量控制水平的提高提供了研究思路。
3、中药智造促成新的产学研合作机制
        创新产学研合作机制，加快先进技术成果集成创新，推动科研成果的产业化应用，为制药企业技术创新提供新的模式。
4、中药智造提供了技术创新应用示范
        中药智能制造创建了中药注射液智能制造技术集群，实现了生产过程知识管理，为实现中药制造业的跨越式发展提供范例。

实现中药智能化、数字化制造的战略意义
1、有效解决中药生产过程多成分、多参数、复杂体系控制技术的难题；
2、实现中药生产标准化与智能化，确保质量稳定均一、药品安全有效；
3、通过与新一代信息技术和互联网技术的结合，集成信息物理测控系统，研制具有自主知识产权的创新制药技术群；
4、引领传统中药产业技术升级换代，推进中药生产技术的二次革命，开创中药智能化先进制造时代，率先实现中药先进制造2025。

项目实施要点

首先，系统、全面解析中药品种的物质基础，尤其是药效物质基础，是实现中药数字化、智能化制造的关键前提。

第二，建立智能自适应、柔性可扩充、服务弹性化的中药生产过程知识管理系统（PKS），对中药制造过程海量的工艺、质量和精确自动化控制等生产数据进行处理、利用，前馈、反馈控制全生产过程，是实现数字化、智能化制造的可靠途径。

第三，运用大数据、工业互联网及云计算技术，解决制药信息处理、信息解释、信息利用、知识发现与管理等关键技术问题，实现优质、保量、低耗、高效能智慧制药，是中药智慧制药的必然趋势。

项目实施情况

一、系统、全面解析中药品种的药效物质基础，为实现中药数字化、智能化制造提供依据与基础。
       项目首先系统、全面地解析了中药药效物质基础，优选确定能反映临床疗效的质控指标，建立全过程质量控制体系。
       以热毒宁注射剂为例，釆用多种分离鉴定、分析技术，进行系统全面物质基础解析，率先达到CFDA“中药、天然药物注射剂基本技术的要求。通过功效成分预测、分析、验证、整体评价确定其32个药效活性成分。针对其药效成分，研究采用一测多评、指纹图谱等多种分析方法建立控制方法及标准，建立了基于功效成分的制造过程质量控制体系。在原料、生产过程、成品等环节，设置860个质量监控项目，含16张指纹图谱；对原料和生产过程建立近红外离线和在线检测，过程中建立了468个标准操作规程。这一系列药理解析工作，为实现数字化生产制造提供依据及坚实基础。

二、采用基于DCS系统的生产过程自动化控制技术，实现中药管道化、模块化和数字化生产。
        项目开展了先进自动化控制技术研究，将提取、浓缩、醇沉、调酸、调碱、热处理、萃取、吸附、干燥等单元工艺与装备进行集成，实现生产过程工艺参数（温度、流量、pH、浓度、真空度、密度等）的在线检测和调控，实现中药管道化、模块化和数字化生产，提高生产效率，减少能源浪费。

三、采用过程分析技术（PAT), 建立热毒宁注射液等品种的中药杂物质生产过程质量控制体系，有效保证产品批次间的品质均一稳定。
       以热毒宁注射液等中药大品种为例，用原有过程质童控制研究中积累的工艺参数和质量数据为参考，充分剖析、理解整个生产过程，采用适宜的数学统计分析方法，进行工艺参数及质量之间的相关性分析，建立工艺与质最相关性数学模型，通过辨析技术确定影响质量的关键工艺节点及关键参数并在生产过程中精准控制。

四、采用生产数据信息管理技术，基于MES和ERP系统，进行全厂的生产信息化和流程化管理，逐步实现“实时放行检测”（RTRT),形成中药提取物的数字化生产。
        基于生产制造执行系统（MES)及企业资源计划管理系统（ERP)集成建立智能化车间的生产信息化和流程化管理体系，实现生产决策、过程执行、成本、质量动态跟踪、分析优化。开发基于CGMP和动态数字化监管理念的中药安全生产数字化保障系统，幵展生产过程“实时放行检测”（RTRT)研究与构建，据此评估和保证中间产品和最终成品质量，使药品生产监管方式由传统的人工监管向数字化监管转化，由就地监管向远程监管转化，实现真正符合医药生产过程和质量管理规范要求的数字化中药提取精制技术平台。

五、知识管理体系（PKS)的建设
       基于GMP的生产信息管理体系及工厂实际运行、产品生产过程中的大数据信息进行数据挖掘，构建形成基于生产智能制造体系的中药生产管理数据云平台，最终实现利用大数据、云计算实现企业智能管理与决策，全面提升企业的资源配置优化、操作自动化、实时在线优化、生产管理精细化和智能决策科学化水平。该体系及平台功能包括：数据管理、统计分析、数据挖掘，以及建立产品质量综合评价方法。

项目实施成果

通过应用上述先进技术，将在更高层次上提升产品质量，使产品质量控制达到国际领先水平。
1、项目首先系统、全面地解析了热毒宁注射液等中药大品种的药效物质基础，选定能反映临床疗效的质控指标。
2、在此基础上，建立了中药制药过程知识管理系统(PKS),对中药制造过程海量的工艺、质量和精确自动化控制等生产数据进行处理、利用，前馈、反馈控制全生产过程，从而实现中药复杂体系生产过程的智能化、信息化、数字化、动态优化生产，目前提取车间控制点数逾5000点，控制回路达600多个，在线质量控制点260余个，每年产生的有效质控数据逾700亿个。
3、该工厂是目前中药制药过程控制水平最高、信息化和智能化实施水平最高的生产线，将为建立“中国药品制造工业4.0”、“中药先进制造2025”提供示范。

注：本案例内容主要来源于康缘药业官方网站及其上市公司公告、多个微信公众号、《智能制造探索与实践》，以及其它互联网公开内容，由工业4.0创新平台搜集、整理、编辑和发布。